30 años del primer trasplante de corazón de un bebé con éxito en España, de la mano del doctor Javier Cabo

Este 15 de mayo se cumplen 30 años desde el primer trasplante de corazón realizado a un recién nacido con éxito en España. Su responsable, el doctor Javier Cabo, director del departamento de Ciencias de la Salud de la Universidad a Distancia de Madrid, UDIMA, y director, así mismo, de su Cátedra de Gestión Sanitaria.

Redacción UDIMA Media

Con motivo de este aniversario, el doctor Javier Cabo concede esta entrevista a UDIMA Media.

Doctor, háblenos un poco de la historia del trasplante cardiaco y del trasplante cardiaco en el recién nacido.

La historia del trasplante cardiaco nace como concepto en 1905, con Alexis Carrel y Charles Guthrie, quienes describen una técnica quirúrgica original a nivel experimental, para poder realizar un trasplante cardiaco heterotópico (es decir en posición abdominal), en animales. A nivel clínico, ya en la clínica y en humanos, el primer trasplante de corazón se realizó, no en posición heterotópica, sino ortotópica, en su lugar adecuado en la cavidad torácica, pero no fue un trasplante convencional, ya que se trató del primer xenotrasplante de corazón de la historia. Se realizó en el Centro Médico de la Universidad de Mississippi en Jackson, Misisipí, USA, el 23 de enero de 1964. Lo realizó el cirujano cardiotorácico James Hardy, utilizando como donante el corazón de un chimpancé. El receptor en aquel caso, Boyd Rush de 68 años, estaba en estado crítico y en espera de poder realizar el trasplante de un donante con muerte cerebral ingresado en la UCI del hospital. No obstante, debido a los criterios de donación de aquella época, se retrasó su aceptación como donante. Rush entró en shock cardiogénico y parada cardíaca, por lo que James Hardy decidió realizar un xenotrasplante utilizando como donante uno de los cuatro chimpancés que tenía en el laboratorio experimental. Trasplante que no tuvo éxito ya que, a pesar de una adecuada función inicial del injerto, debido al pequeño tamaño del corazón del chimpancé, no fue suficiente para aportar la demanda de gasto cardíaco del paciente, y este falleció en el quirófano 60 minutos después del trasplante.

En los siguientes años, el doctor Norman Shumway de la universidad de Stanford en California (Estados unidos), fue perfeccionando la técnica quirúrgica del implante cardíaco, lo que posibilitó que, a nivel humano, en la práctica clínica, se pudiera realizar el primer trasplante de corazón de humano a humano, en este caso ortotópico, con supervivencia inicial, en un humano, realizado tres años más tarde, el 3 de diciembre de 1967, por Christiaan Barnard en el Hospital Groote Schuur de Ciudad del Cabo, Sudáfrica. En este primer caso histórico, el corazón donante pertenecía a una mujer de 25 años, Denise Darvall, víctima de un mortal accidente de tráfico y el receptor fue un varón de 54 años, Louis Washkansky afectado con una cardiopatía isquémica terminal. El paciente sobrevivió 18 días y murió a consecuencia de una neumonía bilateral extensa ocasionada por un rechazo.  Al año siguiente en 1968, Kantrowitz realizó en el Centro Médico Maimónides de Nueva York, el primer trasplante cardíaco a un recién nacido de 3 semanas de vida con diagnóstico de atresia tricuspídea, sobreviviendo unas horas. Ese mismo año 1968, Denton Cooley realizó en el Texas Heart Institute, en Texas, el primer trasplante corazón-pulmón en un niño de 2 meses de edad. En 1977 Barnard también realizó los primeros xenotrasplantes cardiacos heterotópicos de corazón de chimpancé a humano y de babuino a humano, como asistencia ventricular en presencia de bajo gasto y shock cardiogénico refractario posterior a una cirugía cardíaca abierta convencional.

Pero no todo salió como se esperaba en ese momento…

Sí. Debido a los pobres resultados obtenidos con el trasplante cardíaco en los años 70, con unas tasas de supervivencia menores a un año, sobre todo debido a la mortalidad por rechazo del órgano implantado, el número de trasplantes cardiacos disminuyó gradualmente pasando de los 100 procedimientos realizados en 1968, a 47 en 1969, 17 en 1970 y solamente 9 en 1971. No fue hasta 1980 cuando tras las investigaciones en materia inmunosupresión y rechazo, gracias al descubrimiento de las propiedades inmunosupresoras de la ciclosporina por Jean-François Borel, biólogo e Inmunología de la Universidad de Londres, renacen los programas de los trasplantes de corazón en 1980, lográndose a partir de esa fecha tasas de supervivencia que facilitaron la expansión del trasplante cardíaco tanto en adultos como en la población pediátrica.

El 26 de octubre de 1984, Leonard Bailey realiza en el Loma Linda University Medical Center en California, el primer trasplante cardiaco con éxito del mundo, de un corazón de una especie no humana (babuino) a una humana (xenotrasplante), en un recién nacido con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico. La supervivencia fue de 21 días muriendo a causa de un rechazo. En este caso de Loma Linda la receptora fue una niña, Stephanie Fae Beauclair, una bebé nacida con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico, con aurícula izquierda, ventrículo izquierdo y aorta totalmente hipoplásicos, siendo dicho corazón incapaz de poder soportar la circulación sistémica, estando condenada a morir de manera irremediable, siendo la única viabilidad de supervivencia, bien realizar una cirugía tipo Norwood, con muy pocas probabilidades de supervivencia en este caso por la anatomía desfavorable (aorta ascendente de tan solo 1 mm) o el trasplante. En el caso de Baby Fae se optó por el trasplante. No obstante, a falta de corazones disponibles humanos, estando en lista de espera para trasplante, ante el deterioro clínico de la niña, se decidió implantar uno de los corazones de babuino existentes en el Centro experimental del hospital. Leonard Lee Bailey, cirujano cardiotorácico jefe del servicio de Loma Linda, era pionero en la investigación de trasplantes de corazón entre especies, habiendo realizado más de 200 trasplantes previamente en ovejas, cabras y babuinos. La intervención se realizó, e inicialmente fue bien, con un postoperatorio muy aceptable. No obstante, la pequeña empeoró bruscamente y falleció 21 días después a causa de una insuficiencia renal severa y fallo multiorgánico. El rechazo del órgano fue causado en gran medida por una respuesta humoral contra el injerto, debido a que la sangre tipo O de Baby Fae creó anticuerpos contra el xenoinjerto tipo AB, y su sistema inmunitario lo rechazó. Esta incompatibilidad del tipo de sangre se consideró prácticamente inevitable ya que menos del 1% de los babuinos son del tipo O, y en el laboratorio de Loma Linda solo había siete babuinos hembra jóvenes disponibles como donantes potenciales, todas del tipo AB. Se realizó el trasplante esperando que el corazón pudiera ser reemplazado a tiempo por un aloinjerto en una fecha posterior, antes de que el cuerpo de Baby Fae comenzara a generar isohemaglutininas, pero no se pudo encontrar a tiempo un donante adecuado. Antes de este procedimiento, no se había realizado con éxito ningún trasplante de corazón infantil, en el recién nacido, ni siquiera con corazones humanos.

Tras el caso de Baby Fae, muchos de los proyectos y programas de xenotrasplantes se abandonaron y se empezó a trabajar en ciertos grupos aislados en el desarrollo de cerdos genéticamente modificados, para poder trasplantar su corazón a humanos. Al año siguiente, en 1985, en el mismo centro hospitalario, el Loma Linda University Medical Center, en California, Leonard Bailey realizó con éxito el primer trasplante de corazón a un recién nacido también con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico de humano a humano, siendo hasta el momento Eddie Anguiano (conocido como Baby Moses) el receptor más longevo hasta el momento operado.

Gracias sobre todo a dos avances tecnológicos, la edición génica y la clonación, se han podido lograr órganos porcinos genéticamente modificados con menos probabilidades de ser rechazados por los humanos, que han posibilitado el nuevo hecho histórico realizado recientemente: El primer xenotrasplante cardíaco, de corazón de cerdo genéticamente modificado, fue realizado en Maryland, USA, el 7 de enero de 2022. Primer trasplante de un corazón de cerdo modificado genéticamente a un humano, realizado en el hospital de la Facultad de Medicina por el Dr. Bartley Griffith, y que ha supuesto un gran hito histórico en la investigación de los trasplantes entre especies (xenotrasplantes), poniendo de manifiesto la gran importancia de la investigación básica y la medicina traslacional, con la implicación directa de la ingeniería genética, en la Medicina Personalizada y en el mundo de los trasplantes.

¿Dónde se formó en el programa de trasplante cardiaco?

Mi formación en el campo del trasplante cardiaco y en el campo del corazón artificial comenzó, primero a nivel experimental y posteriormente en clínica, en el quirófano, en diferentes centros punteros a nivel internacional. Me forme en corazón artificial en la Washington University, en las Divisiones de Cardiothoracic Surgery y Mechanical Engineering, del Barnes-Jewish Transplant Center y en el Washington University Reserch Building en Saint Louis, Missouri (USA) con Michael Rosembloom y John Laschinger, con el primer corazón artificial el Pierce-Donachy VAD, y posteriormente con Roland Hertzer y Michael Huebler en Berlín (Alemania) con el Berlin-Heart, en el Deutsche Herzzentrum Berlin.

En trasplantes de corazón mi formación fue en Europa, en el Reino Unido, con Sir Terence English, en el Royal Papworth Hospital, en Cambridge, y en el Harefield Hospital Transplant Unit, dentro del Royal Brompton and Harefield Hospitals en Londres, con Sir Magdi Yacoub. En Estados Unidos me formé en el Boston Children’s Hospital en Massachussets, en el trasplante pediátrico con Aldo Castañeda, Richard Jonas y Frank Hanley, y posteriormente en el trasplante cardiaco neonatal en el Loma Linda University Medical Center, en Loma Linda. Los Ángeles, California con Leonard Bailey, pionero en el trasplante cardiaco del recién nacido de humano a humano y en el xenotrasplante de babuino a humano, donde junto con el Dr. Bailey realicé 19 trasplantes en el recién nacido con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico.

¿Cómo recuerda el día que realizó el primer trasplante del recién nacido en España?

Pues con mucha ilusión porque era consciente de que era la primera vez que se iba a realizar un trasplante de esas características en España, y en una cardiopatía tan compleja, y que además supondría un hito muy importante para el Hospital Universitario La Paz de Madrid ya que estábamos pendientes de que la Organización Nacional de Trasplantes decidiera y acreditara el Hospital donde se iban a realizar los futuros trasplantes cardíacos en edad pediátrica, hecho que a raíz de este trasplante sucedió, siendo el hospital acreditado iniciándose el programa de trasplantes posteriormente transformado en un Centro, Servicio y Unidad de Referencia en el campo de los trasplantes cardiacos en edad pediátrica (CSUR) del Sistema Nacional de Salud. Un trasplante muy difícil de realizar por la anatomía existente. El recién nacido padecía síndrome de corazón izquierdo hipoplásico con atresia aórtica, atresia mitral y coartación de aorta, con una hipoplasia muy severa de aorta ascendente (tan solo 1 mm de diámetro) y una aurícula izquierda también muy hipoplásica y que iba a requerir hacer una reconstrucción amplia de aorta ascendente, cayado y aorta descendente para resolver la zona coartada y ampliar y reconstruir la aurícula izquierda nativa para poder realizar el trasplante. Pero estaba tranquilo porque esa misma cirugía la había realizado previamente con el Dr. Leonard Bailey en muchas ocasiones previas y me sabía de memoria todos los pasos a realizar.

Recuerdo que aquel día 15 de mayo de 1994, fiesta de San Isidro, tenía planes familiares con mis dos hijos pequeños de 9 y 7 años, planes que tuve que suspender porque aquel día temprano por la mañana recibí una llamada a primera hora de la mañana de la coordinadora de trasplantes del hospital diciéndome que había un donante para este paciente receptor que llevaba tiempo esperando un corazón, que estaba en estado crítico y al que no le podía realizar una corrección, de la que también me había formado en Filadelfia con Bill Norwood, y de la que fui pionero en España, que era la cirugía de reconstrucción aórtica y transformación del síndrome de corazón izquierdo hipoplásico en un ventrículo único, “cirugía de Norwood”, al tener una anatomía aórtica tan desfavorable. Hice multitud de llamadas para reunir a todo el equipo implicado y una vez todo preparado me desplacé personalmente a extraer el corazón donante, ya que debido a la anatomía del receptor necesitaba una extracción amplia de aorta, arco ascendente y aurícula izquierda y venas pulmonares, y regresé con el corazón protegido con hielo tópico y con su solución cardioplégica cristaloide de Saint Thomas, de protección miocárdica, previamente administrada,  para evitar la rotura de la creatinfosfokinasa, en una nevera, y tras cuatro horas largas de isquemia, debido a la duración del viaje, realicé el implante de madrugada acabando a las cinco de la mañana, quedándome en el postoperatorio inmediato en cuidados intensivos pediátricos coordinando el postoperatorio con el intensivista de guardia, y saliendo del hospital a las cinco de la tarde del día siguiente, sin dormir nada durante más de 24 horas.

¿Cuántos trasplantes cardiacos en edad pediátrica se han realizado hasta la fecha actual en España?

El trasplante cardiaco pediátrico representa alrededor del 10% del total de trasplantes cardiacos en el mundo, siendo este trasplante más complicado de realizar técnicamente en niños que en adultos debido a las múltiples variantes anatómicas, producto de las múltiples malformaciones congénitas que pueden hacer el trasplante técnicamente más complejo y desafiante. Además, este trasplante en estas edades pediátricas, y sobre todo en el caso de recién nacidos, cuenta con muchas limitaciones en cuanto al número de potenciales donantes existiendo limitaciones en cuanto al tamaño de los posibles donantes, y muchos hándicaps y posibilidad de complicaciones, en relación con el grado de madurez del sistema inmune y la mayor posibilidad de requerir un nuevo trasplante a lo largo de su vida.

De acuerdo con la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón (ISHLT) existen aproximadamente solo 100 centros a nivel mundial que reportan trasplantes cardiacos pediátricos, siendo limitados los programas que cuenten con un amplio número de pacientes, en los que se incluyen los centros de Loma Linda, Atlanta, Missouri, Houston y Stanford en Estados Unidos, Toronto (Canadá), Melbourne (Australia), Londres (Reino Unido) y Berlín (Alemania), con más del 80% de los casos casos reportados a nivel mundial realizados en Estados Unidos.

Durante el periodo correspondiente desde el 2010 al 2018 incluido, las indicaciones para trasplante fueron: el 57% cardiopatías congénitas complejas, el 35% miocardiopatía dilatada, el 8% otros casos varios y solo el 0.3% retrasplantes. El 79% de los casos tenían cirugía previa realizada a través de esternotomía. El 7% estaban con asistencia con ECMO y al 18% en asistencia ventricular mecánica. El 38 % con ventilación mecánica. La ratio de peso entre donante y receptor fue igual o superior a 2.5 en el 5% de los casos. Compatibilidad ABO en el 60% de los casos. La inmunosupresión fue de 15% con ciclosporina, 78% tacrolimus, 0.5% sirolimus/everolimus, MMF/MPA en el 78% de los casos, azatioprina en el 8% de los casos y prednisona en el 60% de los casos. Tratados por rechazo con inhibidores de la calcineurina: ciclosporina en el 12% de los casos y con tacrolimus en el 5% de los casos. Con terapia de inducción: inducción el 8% y no inducción el 9%. Durante el período entre el 2010 y 2017, la supervivencia a 8 años fue del 75% y la incidencia acumulativa de retransplante fue del 13% a los 20 años.

En España se realizan trasplantes cardiacos en edad pediátrica en 16 centros hospitalarios, donde se han realizado desde el año 1990 al 2023, durante un período de 33 años, un total de 597 trasplantes cardíacos en niños menores de 18 años, siendo el Hospital Universitario Infantil Gregorio Marañón de Madrid el que ostenta el record de casos con 214 trasplantes realizados, seguido del Hospital Universitario Infantil La Paz de Madrid con 95 casos, el Hospital Reina Sofía de Córdoba con 89 casos y el Hospital Universitario Infantil Vall de Hebrón en Barcelona con 80 casos.

¿Qué nuevas técnicas o procedimientos han mejorado los trasplantes cardiacos en pediatría a lo largo de estos años?

El trasplante cardiaco en edad pediátrica es una terapia efectiva y segura, con buena calidad de vida a medio plazo, teniendo no obstante una elevada mortalidad en la lista de espera para trasplante. En los últimos años el perfil del receptor de trasplante cardiaco pediátrico ha variado, siendo cada vez más frecuente que los pacientes hayan sido previamente intervenidos, cada vez es más frecuente el uso de asistencias circulatorias, tanto ECMO como asistencias ventriculares mecánicas (VAD) como puente al trasplante, y siendo hoy en día la única opción como terapia de destino para el paciente pediátrico con una miocardiopatía terminal, una cardiopatía congénita compleja con anatomía muy desfavorable, en los que una cirugía convencional tenga una mortalidad esperada muy elevada, o cuando han fracasado previamente los procedimientos quirúrgicos reconstructivos y paliativos actuales.

De hecho, la tipología del paciente trasplantado en edad pediátrica ha cambiado siendo cada vez más frecuentes los casos de pacientes con “fisiología univentricular”, con múltiples cirugías previas tipo derivación cavopulmonar tipo Glenn bidireccional y Fontan e implante de dispositivos percutáneos en diversas localizaciones, lo que implica cirugías de trasplante más complicadas, con tiempos significativamente más prolongados de circulación extracorporea, precisando en ocasiones de periodos de hipotermia profunda y parada circulatoria para reconstrucciones pulmonares y de arco aórtico complejas.

Recientemente, se ha iniciado un ensayo clínico, todavía no acabado, pero esperanzador, que evalúa el potencial terapéutico de las células T reguladoras tímicas tras su infusión en pacientes pediátricos sometidos a trasplante, lo que hipotéticamente, permitiría mantener el injerto sin rechazo a lo largo de toda su vida. También se ha iniciado el programa de trasplante AB0 incompatible en el Alberta Transplant Institute (Edmonton, Canadá), donde esta práctica está implantada ya desde hace años, con la exsanguinotransfusión para aclaramiento de isohemaglutininas durante la CEC para evitar el rechazo hiperagudo, con excelentes resultados.